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一年内在《自然》发表第三篇论文,这次是抗肥胖药物靶点研究的新突破

2019/9/11 20:16:12

一年内在《自然》发表第三篇论文,这次是抗肥胖药物靶点研究的新突破

肥胖已成严重的公共健康问题,目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病,如糖尿病、心血管疾病等。神经肽Y是人体内最有效的刺激食欲的物质,其主要通过激活1型神经肽Y受体行使这一功能,1型神经肽Y受体大量存在于人体中枢神经系统中,参与调节进食和能量代谢,是抵抗肥胖、焦虑和癌症等疾病的重要药物靶点。解放日报·上观新闻记者获悉,近日,中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组首次测定了1型神经肽Y受体分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构,揭示了其与多种药物分子的相互作用机制,为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。

 

研究成果于北京时间4月19日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》在线发表。这是该课题组一年内在《自然》发表的第三篇论文。

 

有助于设计药效更强、副作用更低的减肥药

 

目前,1型神经肽Y受体的配体存在选择性差和口服生物利用率低等问题。选择性差,意味着其不单单和1型神经肽Y受体发生作用,可能与其他受体相互作用,引起危害健康的副作用。口服生物利用率低,意味着药物被人体吸收的能力差,也就是药物利用率低。因此,至今尚无靶向1型神经肽Y受体的药物成功上市。

 

吴蓓丽课题组联手国际伙伴,通过多学科的紧密合作与艰苦攻关,首次成功测定了1型神经肽Y受体分别与两种小分子抑制剂结合的复合物晶体结构,在原子水平上阐明了1型神经肽Y受体与这两种抑制剂的精细结合模式,为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。

 

如果把神经肽Y看成是一根绳子,这根绳子的两头即N端和C端。当神经肽Y和受体结合时,就像一根绳子的两端同时插在受体不同的口袋里。之前对于C端的结合位点,已有一些研究,但对于N端的结合位点到底在哪里并不知道,更不用说其精细结构了。研究团队在国际上首次发现了神经肽Y的N端区域在1型神经肽Y受体中的结合位点,极大促进了对于神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解,对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。

图中右下方1型神经肽Y受体三维结构以蓝色飘带和表面图显示,小分子抑制剂以灰色球状模型显示。 

 

“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤,导致失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用,我们的研究阐明了1型神经肽Y受体与不同类型配体的精细作用机制,将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物。肥胖容易引起糖尿病和心血管疾病,如果在早期对肥胖进行精准干预治疗,也能减少相关疾病发生。”该研究的负责人吴蓓丽研究员说。

 

回国7年,在《自然》《科学》发表7篇论文

 

从去年5月18日算起,这是吴蓓丽课题组一年内第三次在《自然》发表论文。从她2011年回国算起,这是其课题组第6次在《自然》发表论文,还有一篇发表在了另一国际顶级学术期刊《科学》上。

 

这是怎么做到的呢?吴蓓丽告诉解放日报·上观新闻记者,她自己还真没算过,这是一个长期积累的过程,就拿最近这一年在《自然》发表的3篇文章来说,每个课题都做了三四年时间。“上海药物所有很好的科研氛围,我能强烈感受到大家研发新药的那股劲头。”吴蓓丽说,上海药物所从2010年开始筹建药物靶标结构与功能研究中心,使她获益良多。

吴蓓丽近照

 

吴蓓丽课题组先后测定了多个G蛋白偶联受体(简称GPCR)的复合物结构,为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。2013年9月,吴蓓丽课题组解析出了艾滋病毒共受体CCR5晶体结构,如今已有药物候选物进入临床前研究,其抗艾滋病毒活性等指标均优于目前临床使用的药物马拉维若。

 

目前超过40%的上市药物以GPCR为作用靶点,但这一领域的许多关键问题还没有阐释清楚,这也深深地吸引着吴蓓丽,她希望通过自己的基础研究能够促进药物研发。“我还有很多东西需要学习,随着研究的深入,GPCR不断给人惊喜,我也越做越觉得有趣。”

 

吴蓓丽坦言,当研究进展缓慢的时候,她会替学生着急,也会感到沮丧。大多数看文献和做实验的日子,都是平淡的,少有让人激动的事情,只有经历过无数次失败后才会有“豁然开朗”之感。